细胞凋亡 (Apoptosis)

細胞凋亡 (Apoptosis)

细胞凋亡是一种细胞的程序性死亡(Programmed cell death),相较于因感染或受损引起的细胞坏死(Necrosis),细胞凋亡是主动由细胞进行的反应。细胞凋亡的主要目的是为了要移除在发育过程中不必要的细胞。在进行细胞凋亡的过程中,会产生一连串的生理现象,包括:染色质固缩(Chromatin Condensation)、DNA碎裂(DNA fragmentation)及核碎裂(Nuclear fragmentation)。在一般成年人的身体当中,平均每天会有上百万个细胞进行细胞凋亡。

细胞凋亡主要是由胱天蛋白酶(Cysteine Aspartic Protease;Caspase)这种蛋白质进行调控。Caspase可细分为initiator(启动者) caspase 跟Effector(执行者) caspase。Initiator caspase 包含了Caspase – 2、8、9及10,其功能主要是负责活化Effector caspase;Effector caspase(有Caspase – 3、6、7)则是实际上去执行细胞凋亡工作的蛋白酶。

在生物体内,Caspase所调控的细胞凋亡可经由两种方式来进行调控,分别为:外始途径(Extrinsic pathway)跟内始途径(Intrinsic pathway)。外始途径是当死亡配体(Death ligand)像是Fas 、TRAIL或TNF等跨膜蛋白(trans-membrane protein)和特定死亡受器(Death receptor)像是FasR或DcR3结合之后,形成所谓的死亡诱导信号複合物(Death-inducing signaling complex ;DISC)。当DISC形成之后,接合体分子(adaptor molecule)及Fas偶联死亡区域蛋白(Fas-associated death domain;FADD)就可以和Caspase-8的Death effector domain(DED domain)接和。由于Caspase蛋白酶在刚分泌时是不具有催化活性的蛋白酶原(Zymogen or pro-enzyme),它们需要藉由肽键的剪切改变酶的构形,让活性中心外露以便获得活性。因此Caspase-8在和FADD结合之后,会进行蛋白酶分解(Proteolytic clevage),切除自身的小片段 。之后获得活性的Caspase-8会调控下游的Effector caspase 像是Caspase-3、6及7,进一步去完成细胞凋亡。

在另一方面,内始途径则是当细胞受到刺激,像是细胞激素缺乏(Cytokine deprivation)、病毒感染、UV照射或DNA受损等所引起的。当细胞承受到这些压力的时候,会释放出 BH3的讯息分子,调控BH2蛋白质家族中的Bak和Bax 蛋白质,让其转移至粒线体内,当粒线体的受器和这两种蛋白质接合之后,会释放出细胞色素C(Cytochorme C)。细胞色素C会和凋亡酶激活因素(Apoptotic protease activating factor -1 ;Apaf-1)结合,之后再和Pro-caspase-9 形成Apoptosome。此时Pro-caspase- 9 会受到蛋白酶分解的切割获得活性,成为活化型 caspase- 9 ,进而去调控下游的Effector caspase。外始途径和内始途径最大的差异就是在一开始接受的讯号,以及后面所使用的Initiator caspase。但两者最后都会启动Effector caspase导致DNA碎裂及转录讯息传递及活化子蛋白(STAT1)、核纤子蛋白(Lamin)及受体互动蛋白(receptor-interacting protein ;RIP )的破坏。

当细胞内的蛋白质被破坏之后,会迅速的开始进行收缩,崩溃然后形成碎片,最后被巨噬细胞(Macrophage)行吞食作用(phagocytosis)清理掉。

细胞凋亡 (Apoptosis)

图一、外始和内始途径的细胞凋亡(图片来源:霍其嵘)


参考文献

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