细胞週期的调控


细胞週期(Cell cycle)是一连串有规律的步骤,使细胞成长,而后分裂为两个子细胞。细胞週期可分为细胞生长期和有丝分裂期。细胞生长期(间期)可分成三个时期:(1)第一间期(Gap 1 (G1) phase):是细胞生长的时期,此时细胞代谢活化,複製所需胞器以及一些细胞质的组成,以供下一阶段複製染色体使用;(2)合成期(Synthesis (S) phase):DNA进行複製的时期;(3)第二间期(Gap 2 (G2) phase):此时细胞已具有两倍的遗传物质,并为有丝分裂期做準备。接着进入分裂期(Mitosis (M) phase),进行核裂(染色体分离)和质裂(细胞质分裂)的阶段。另外还有个G0 phase,为细胞离开细胞週期并且停止分裂的时期。

细胞週期所需要的时间,依细胞的种类和环境而有所差异,可由数分钟到数年不等,一般培养中的哺乳类动物细胞的细胞週期约为12-24小时。有些细胞可以持续进行分裂,如植物分生组织及人的皮肤细胞等;有些细胞一但分化成熟,便不再进行分裂,处于G0 phase,例如神经细胞;当环境改变时,有些细胞会重新生长进入G1 phase,恢复分裂的能力。

细胞週期的调控

细胞週期是受到严格调控的,利兰.哈特威尔(Leland Hartwell)提出「检查点(check point)」的观念,他认为细胞週期中有一些特定的关键时期(检查点),当检查点满足某些条件,细胞週期才会继续进行,如此可确保细胞週期是正确地进行。在真核细胞的细胞週期中,有三个检查点,第一个在G1 phase晚期,就是进入S phase前,称为G1 checkpoint,主要检查细胞的大小、营养、生长因子、和DNA是否有受损;第二个在G2 phase晚期,就是进入M phase前,称之为G2 checkpoint,主要检查细胞的大小和DNA是否完全複製;第三个在M phase的过程中,称为Spindle assembly checkpoint,主要检查染色体是否附着在纺锤体上。

检查点对细胞週期的调控是很重要的,与例来说,人类的纤维母细胞(fibroblast)必须要在G1 phase接收到生长因子(Growth factor)的讯息,这些细胞才会继续进行细胞分裂。在G1 checkpoint和G2 checkpoint中,没有通过检查点,细胞就会进入G0期,例如要是DNA有受损或複製不完全,细胞将进入G0,待DNA修补完后再进入下一个时期。另外,细胞週期也受到细胞生长环境(如:细胞密度)的影响,当培养基中,细胞长满了一层,这些细胞将进入G0时期,不会继续进行分裂,如果把其中一部份细胞去除,让细胞有空间生长,细胞则将再度进入细胞週期,直到填满。如果这些检查点的机制不能正常发挥作用,正常细胞就会停止分裂,直到检查机制恢复正常。若细胞週期失去调控,在不同阶段中出了差错,常会造成染色体的变异,导致部分基因流失、重组,往往会演变成癌细胞,无限制的继续分裂而形成肿瘤。

2001年诺贝尔生理医学奖得主利兰.哈特威尔(Leland Hartwell)、保罗.纳斯(Paul Nurse)和蒂莫‧汉特(Timothy Hunt)的研究发现,在细胞週期中有两个关键因素,週期素(Cyclin)和週期素依赖激酶(cyclin dependent kinase,Cdk)。Cyclin是细胞生长分裂过程中必需的蛋白,其含量会随週期中不同阶段而有所不同,并影响Cdk的作用;Cdk则是影响细胞週期中由一个阶段进入另一个阶段,是由start基因所调控。Cdk平时便存在但是没有活性,到S phase晚期至G2 phase时,细胞开始产生Cyclin,Cyclin与Cdk结合形成MPF(Maturation-Promoting Factor)。当MPF浓度升高使细胞由G2期进入M期;细胞分裂结束后,Cyclin便会被分解,Cdk又恢复成无活性状态,则促使分裂完的细胞进入G1期。所以科学家形容Cdk就像汽车引擎,没有它细胞分裂就不会发生;而Cyclin就像变速箱,控制着引擎的马力。研究发现,细胞内存在不同类型的Cdk及Cyclin,细胞藉着这些Cdk及Cyclin的组合,掌握细胞週期的进行;因此,从分子生物学的观点来看,细胞週期的过程,相当是Cdk和Cyclin複合体酵素活性的交替循环週期。

细胞週期的调控

另外,其他研究者发现了肿瘤抑制基因及原致癌基因,这些都与细胞週期有关。肿瘤抑制基因可防止细胞失控生长;原致癌基因则原来与细胞正常生长有关,但受损后会使细胞失控生长。其中最受瞩目的肿瘤抑制蛋白质为p53,p53在DNA受到损害、细胞不正常时大量出现,进而阻挡Cdk和Cyclin複合体的作用,使细胞週期无法进行,这样就不会形成癌细胞;如果损害很严重,p53可进行有计画的细胞自我毁灭,也就是细胞的自杀(apoptosis)。

如果能够阻止癌细胞失控的生长步骤,是否可以治疗癌症?科学家也开始发展许多抗癌药物,例如「Cdk抑制剂」希望能阻止细胞继续增生。另外,癌症患者在化学治疗过程中,常会连带使毛囊细胞受伤害,因为毛囊细胞和癌细胞一样具有快速分裂的特性,而导致毛髮快速脱落。因此,研究人员正积极发展专一性很高的Cdk抑制剂,避免患者严重落髮,又不会影响化疗的效果。科学家的研究成果使我们对细胞週期的调控逐渐了解,更期待专家学者的进一步研究,能够早日有效地治疗癌症等疾病。


参考文献
http://images.google.com/imgres?imgurl
http://life.nctu.edu.tw/
Molecular Cell Biology, by Harvey Lodish et. al. 6/e 2008

图片来源:
http://www.dls.ym.edu.tw/lesson/ccc.htm
web1.nsc.gov.tw/ct.aspx?xItem=7696&ctNode=439

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