细胞色素 P450

细胞色素 P450

图片来源:维基百科

细胞色素P450最早于1955年在老鼠的肝脏细胞中发现,因为其与CO结合的还原态吸收光谱波长约在450 nm而得名。细胞色素P450是一个庞大的酵素家族,简称为CYP,主要负责有机受质的氧化作用。CYPs的受质包括了如脂质、类固醇荷尔蒙,以及一些外源性的物质,如药物、有毒的化学物质等。药物活性化与代谢主要都是由CYP这个酵素家族所负责的,大约囊括了生物体中此类代谢的百分之七十五。

CYPs所负责催化的典型反应为单-羟基化反应,此反应消耗NADPH作为能量与氢离子来源,反应后在受质上增加一个羟基并产生一单位水。其反应式如下:

RH + O2 + NADPH + H+ → ROH + H2O + NADP+

CYPs通常在电子传递链的末端作为氧化酵素,通称为P450系统。CYPs广泛存在于所有的生物甚至病毒中,已发现者超过18000种,然而,在大肠桿菌(E. coli)中却未发现此类蛋白的蹤影。人类的CYPs大部分是膜蛋白(membrane-associated proteins),主要分布在粒线体内膜或是内质网上。

在药物代谢方面,CYPs除了直接进行药物的活性化与分解之外,也与一些药物产生交互作用,有些药物会促进CYPs的合成,有些则会抑制CYPs的活性。因此,当病人同时服用两种以上的药物时,可能其中一种药物A抑制了CYPs的代谢活性,使得CYPs控制的第二种药物B之代谢速率受到影响,以致药物B或其代谢副产物累积过量而对人体产生毒性。所以,用药时应考量不同药物对于代谢系统的影响,斟酌改变用药的剂量或种类,以避免副作用与药物中毒的危险。然而在日常生活中,还是存在一些我们鲜少注意的琐事,会在我们不自觉的状况下影响体内CYPs系统的运作,甚至威胁我们的生命。

乙醯胺酚(acetaminophen)过量是造成急性肝衰竭(acute liver failure,ALF)的首要原因。在美国,因乙醯胺酚过量而导致ALF的案例很多,且死亡率可达到30%。乙醯胺酚是市面上最为普遍的镇痛解热剂成分,几乎所有的非阿斯匹灵止痛剂都以它作为主成分。成人每次用量约为0.5~1g,肝中毒临界剂量约为7.5g/日或150mg/kg。超过五倍以上正常使用剂量的临界剂量看来理当十分安全,为什幺却会造成如此多的使用过量案例呢?要了解这点,我们必须要了解乙醯胺酚的代谢机转。

乙醯胺酚在摄入人体之后,90%以上会与葡萄糖醛酸苷(glucuronide)或硫酸盐(sulfate)结合产生无毒的代谢产物,只有约5%经由不同的CYPs代谢产生有毒的N-乙醯基-对苯醌亚胺(N-acetyl-p-benzoquinone imine,NAPQI)。在正常状况下NAPQI会立刻与细胞中的麸胱甘肽(glutathione)反应形成无毒的硫醇化物(mercaptide)。然而,当细胞内的麸胱甘肽低于正常水平的30%时,NAPQI就会跟细胞内含有胱胺酸(cystine)的大分子结合而产生毒性,导致细胞死亡(图一)。

细胞色素 P450

图一 乙醯胺酚于体内的代谢路径图

当患者有肝脏疾病、酗酒、或服用诱导细胞色素P450药物时,使用乙醯胺酚止痛剂造成肝毒性的危险性便大大的提高了。以酒精为例,与酒精代谢有关之细胞色素P450主要为肝脏的CYP2E1代谢,其诱发乙醯胺酚肝中毒的机转如图一所示:首先酒精会跟乙醯胺酚竞争CYP2E1的接受器,使得NAPQI的浓度降低。同时酒精会使CYP2E1不容易被分解,使得肝脏中的CYP2E1浓度增加,NAPQI浓度回升。最后,当酒精被代谢完毕时,肝脏中高浓度的CYP2E1使乙醯胺酚代谢倾向产生NAPQI,造成肝细胞局部毒性代谢产物明显增加,最后引发肝细胞的连锁死亡,导致急性肝衰竭。


参考资料

相关推荐